Si tratta di una configurazione simile a un fiore, con alla base particolari strutture di DNA cruciformi.<\/p>\n
I ricercatori hanno, inoltre, stabilito che la proteina allarmina (chiamata anche HMGB1) stabilizza questa configurazione, e la protegge dallo stress meccanico durante la replicazione del DNA, stress che potrebbe danneggiare i cromosomi e portare all\u2019insorgenza di tumori. La ricerca, condotta con un approccio bioinformatico e matematico, segna un significativo avanzamento nella comprensione del codice della vita, contribuendo a chiarire le basi molecolari dei processi di riparazione e duplicazione del DNA e del meccanismo di protezione dal cancro. I risultati, raggiunti grazie al sostegno di Fondazione AIRC, aprono la strada allo sviluppo di cure anticancro complementari a quelle esistenti, per aumentarne l\u2019efficacia e ridurne la tossicit\u00e0.<\/p>\n
Il DNA \u00e8 noto a tutti per la sua forma ormai iconica a doppia elica, descritta oltre 60 anni fa da James Watson e Francis Crick. Nelle cellule quella lunghissima sequenza a doppia elica \u00e8 compattata e avvolta in un complesso di DNA, RNA e proteine chiamato cromatina. La sua struttura, vale a dire il modo in cui il DNA si attorciglia e contorce, non \u00e8 indifferente alla comprensione della sua natura e del suo linguaggio. Capire la cromatina significa anche poter individuare eventuali modalit\u00e0 di intervento a livello molecolare, per prevenire o curare varie patologie e in particolare il cancro. La salute delle cellule del nostro organismo \u00e8 infatti legata al corretto funzionamento di una serie di meccanismi preposti alla regolazione del ciclo di riproduzione cellulare, durante il quale la cellula si divide per originare due nuove cellule. Al momento della replicazione il DNA della cellula madre, si sdoppia affinch\u00e9 le cellule figlie possano ereditare l\u2019intero corredo genetico e, per riuscire a farlo, ha bisogno di essere disteso e poi riavvolto. In questa fase delicata la doppia elica \u00e8 sottoposta a plurime torsioni che provocano cambiamenti di forma e l\u2019apertura dell\u2019elica stessa. La stabilit\u00e0 del nostro DNA di conseguenza \u00e8 costantemente messa alla prova da stress torsionali e meccanici che possono danneggiare i cromosomi e causare la perdita di materiale genetico, predisponendo pertanto all\u2019insorgenza tumorale.<\/p>\n
\u00a0\u201cGrazie all\u2019applicazione di sofisticati modelli computazionali e matematici abbiamo individuato un codice, un linguaggio non studiato della topologia del DNA, che coordina una serie di processi cellulari cruciali durante la replicazione dei cromosomi<\/em>\u201d spiega Marco Foiani<\/strong>, direttore scientifico all\u2019IFOM (l\u2019Istituto FIRC di Oncologia Molecolare fondato dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) e docente di Biologia Molecolare alla Statale di Milano, da anni specializzato nei processi di riparazione del DNA. \u201cL\u2019importanza degli attorcigliamenti del DNA e quindi dello stress meccanico che il DNA subisce durante le torsioni fisiologiche nel processo replicativo<\/em> erano gi\u00e0 stati intuiti nel passato, ma dagli anni Novanta l\u2019attenzione si \u00e8 focalizzata prevalentemente sul sequenziamento del genoma umano, nella convinzione che questo sarebbe stato sufficiente e risolutivo per individuare soluzioni terapeutiche contro patologie come il cancro. Il sequenziamento \u00e8 stato essenziale, ma ora abbiamo scoperto che esistono nuovi importanti livelli di organizzazione del DNA<\/em>\u201d. \u201cAbbiamo portato avanti la nostra indagine sull\u2019instabilit\u00e0 genomica e sugli aspetti meccanici del DNA<\/em> \u2013 aggiunge Yathish Achar<\/strong>, primo autore dell\u2019articolo \u2013 e ora, grazie a un approccio combinato, siamo riusciti a ricostruire la forma che assume dinamicamente il DNA in questo processo<\/em>\u201d.<\/p>\n Gli attorcigliamenti che si verificano lungo il DNA vanno a formare una sorta di corolla di petali di un fiore, all\u2019interno dei quali \u00e8 protetta la sequenza di materiale genetico. Alla base dei petali il DNA assume una conformazione cruciforme, simile a delle spine. Queste strutture cruciformi possono essere aggredite danneggiando il materiale genetico. La cellula pertanto le protegge tramite una proteina specifica: HMGB1, altrimenti chiamata, non a caso, allarmina. \u201cHo scoperto che l\u2019allarmina protegge le strutture cruciformi alla fine degli anni Ottanta<\/em> – ricostruisce Marco Emilio Bianchi<\/strong>, capo dell\u2019Unit\u00e0 di Dinamica della cromatina IRCCS Ospedale San Raffaele e docente l\u2019Universit\u00e0 Vita-Salute San Raffaele \u2013 quando ero un giovane ricercatore. Ho continuato a studiare questa proteina e le ho dato il nome allarmina, perch\u00e9 \u00e8 anche coinvolta nella segnalazione del malessere di singole cellule al resto dell\u2019organismo<\/em>\u201d. Foiani e Bianchi avevano condiviso il laboratorio all\u2019Universit\u00e0 degli Studi di Milano oltre vent\u2019anni fa. \u201c\u00c8 bello ritrovare ora l\u2019allarmina in questa ricerca, individuando un suo ruolo specifico in un codice prima inedito<\/em>\u201d, conclude Foiani.<\/p>\n Oltre alla portata conoscitiva, la ricerca apre promettenti prospettive per l’individuazione di quei processi cellulari che consentono alla cellula tumorale di orchestrare il processo di riparazione e, quindi, per l\u2019identificazione di bersagli farmacologici complementari nelle terapie anticancro.<\/p>\n \u201cRiuscire a identificare i processi che salvaguardano l\u2019integrit\u00e0 del genoma e la sua organizzazione topologica<\/em> \u2013 conclude Foiani \u2013 costituisce un significativo avanzamento delle conoscenze nella ricerca oncologica a livello molecolare, gettando le basi per l’identificazione di combinazioni terapeutiche sempre pi\u00f9 mirate contro le cellule tumorali, senza danneggiare il genoma delle cellule sane<\/em>\u201d. Le interazioni proteina-DNA rappresentano un bersaglio importantissimo per l\u2019individuazione di strategie terapeutiche che mirino a prevenire l\u2019espansione delle cellule tumorali.<\/p>\n