Sintetizzare nuove molecole in grado di ridurre l’invasività del glioblastoma (il più aggressivo dei tumori cerebrali) e di contrastare i fenomeni di farmacoresistenza nei confronti del chemioterapico attualmente in uso.
Si tratta dell’obiettivo di un team di ricerca multidisciplinare e inter-ateneo del quale fanno parte biologi, biotecnologi e biochimici dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca (la coordinatrice dottoressa Gabriella Nicolini, la professoressa Francesca Re e il dottor Alessio Malacrida del Dipartimento di Medicina e Chirurgia) e chimici-farmaceutici dell’Università degli Studi di Parma (la professoressa Valentina Zuliani e il professor Mirko Rivara del Dipartimento di Scienze degli Alimenti e del Farmaco).
Il progetto si intitola “Multidisciplinary approach to optimize the promising anti glioblastoma candidate MV1035” e si basa su risultati solidi che hanno già permesso di pubblicare due lavori scientifici e a cui il team di ricerca è giunto avvalendosi, nelle fasi preliminari, anche dell’apporto dei neurochirurghi dell’ospedale San Gerardo di Monza (tra cui il professor Carlo Giussani, docente di Milano-Bicocca) e dei genetisti dell’Università degli Studi di Milano Bicocca (la professoressa Angela Bentivegna).
Fondamentale anche l’impiego di un software innovativo (SPILLO-PBSS), ideato dal dottor Alessandro Di Domizio, che ha consentito di identificare le proteine coinvolte nella malignità del glioblastoma, proteine che vengono inibite dalla molecola hit.
Il gliobastoma è una patologia molto aggressiva; i pazienti, nonostante l’asportazione chirurgica e il trattamento radioterapico e chemioterapico, hanno spesso un’aspettativa di vita che non raggiunge i 18 mesi dalla diagnosi. Al momento sono molto comuni fenomeni di farmacoresistenza nei confronti dell’unico trattamento chemioterapico indicato. Lo sviluppo di farmaci contro il glioblastoma è reso ancora più difficile dalla sua eterogeneità: pazienti diversi possono svilupparlo con caratteristiche molecolari differenti e la diversità può essere presente anche all’interno di uno singolo tumore.
Il lavoro sinergico condotto dai ricercatori di Parma e di Milano-Bicocca permetterà di testare le molecole su cellule di glioblastoma con caratteristiche molecolari diverse, che riflettono l’eterogeneità riscontrata nei pazienti. Si potranno così porre le basi per cure sempre più mirate secondo un approccio di “medicina personalizzata”.
Una molecola già sintetizzata e testata si è rivelata efficace negli esperimenti in vitro contro il glioblastoma. Lo step successivo prevede lo sviluppo di nuove molecole, a partire dalla capostipite, che saranno sintetizzate dai chimici-farmaceutici del Dipartimento di Scienze degli Alimenti e del Farmaco dell’Università di Parma e testate presso i laboratori del Dipartimento di Medicina e Chirurgia di Milano-Bicocca, utilizzando cellule derivate da pazienti, caratterizzate da un punto di vista genetico.
Un valore aggiunto del progetto è anche quello di prevedere solo analisi in silico e in vitro, consentendo di rispettare i principi delle 3R, evitando l’impiego di animali nello screening preliminare di un gran numero di molecole.
Le proteine bersaglio della molecola in fase di test, coinvolte nella malignità del glioblastoma e nella farmacoresistenza ai chemioterapici in uso, sono state individuate grazie al software innovativo (SPILLO-PBSS) nato per ottimizzare ricerca e sviluppo in ambito farmaceutico, sviluppato dal dottor Di Domizio di SPILLOproject. Il punto di forza del software consiste nella sua capacità di individuare con precisione i bersagli proteici di qualunque piccola molecola (per esempio un farmaco o un farmaco in via di sviluppo) nell’ambito di database di grosse dimensioni, tra cui anche l’intero proteoma strutturale disponibile di Homo sapiens e/o di altri organismi. Le proteine bersaglio sono individuate tramite un’identificazione diretta dei loro siti di legame, i quali vengono riconosciuti anche quando sono nascosti e non identificabili mediante i metodi tradizionali.
Per quanto riguarda il rispetto dei principi delle 3R (Reduction: riduzione del numero degli animali usati per uno studio specifico; Refinement: miglioramento dei disegni sperimentali per diminuire lo stress e la sofferenza agli animali; Replacement: sostituzione della sperimentazione sugli animali con metodi alternativi di equiparabile validità), nel caso specifico è stato attuato il replacement. Nella prima fase della ricerca sono state utilizzate linee cellulari tumorali commerciali. Nella fase successiva sono state impiegate cellule derivate da pazienti.
Rispetto all’approccio di medicina personalizzata, “si tratta di un trend che riguarda la medicina in generale – spiega la dottoressa Nicolini -: sappiamo che non tutti i pazienti sono uguali e non tutti i tumori presentano caratteristiche identiche tra loro. Caratterizzare da un punto di vista molecolare e genetico il tumore dei pazienti aiuterà in un futuro a calibrare (quindi a personalizzare) la terapia”.
A sostenere questa fase della ricerca è la Fondazione Celeghin, intitolata a Giovanni Celeghin, imprenditore padovano scomparso nel 2011 per un glioblastoma multiforme. La Fondazione, che finanzia la ricerca sui tumori cerebrali, ha stanziato 100 mila euro per il progetto condotto da Milano-Bicocca e Parma.
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