L’innovativo progetto di ricerca punta a nuove conoscenze, anche di carattere terapeutico, sulla sindrome di Kleefstra, malattia genetica rara che si manifesta fin dall’infanzia con ritardo nello sviluppo psicomotorio, disabilità intellettiva, riduzione del tono muscolare, associati spesso ad anomalie del comportamento e neurologiche, epilessia, tratti autistici, difetti congeniti cardiaci e renali.
A promuoverlo sono tre realtà lombarde: l’IRCCS Policlinico di Milano, l’Università degli Studi di Milano e l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.
Obiettivo del progetto è quello di costruire un registro ufficiale italiano per questa malattia, che resterà a disposizione dell’Associazione Italiana Sindrome di Kleefstra e garantirà una migliore conoscenza delle caratteristiche della condizione, per una migliore diagnosi, assistenza e per lo sviluppo di progetti futuri.
Scoperta recentemente dalla ricercatrice olandese Tjitske Kleefstra, da cui ha preso il nome, questa malattia genetica rara conta pochissime diagnosi, tra 1.000 e 2.000 nel mondo, 58 delle quali in Italia.
Ci sono però altre patologie che potrebbero beneficiare del progetto.
Oltre alla biobanca delle linee cellulari, si intende creare una “mappatura” delle mutazioni dei geni responsabili della sindrome in ciascun paziente. Le ricercatrici testeranno in laboratorio, attraverso modelli cellulari in vitro (organoidi), i possibili effetti benefici di molecole selezionate.
Si punta, nel dettaglio, a capire come una particolare classe di molecole possa ripristinare la corretta conformazione della cromatina che risulta alterata nella sindrome di Kleefstra e in altre 80 condizioni circa (cromatinopatie) che condividono alcune manifestazioni tipiche con la sindrome di Kleefstra, come disabilità intellettiva e anomalie del neurosviluppo.
L’Ente Capofila del progetto è l’ ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII. Il Responsabile Scientifico del progetto è la dottoressa Laura Pezzoli.
Lo scopo del progetto, finanziato da FRRB, è sviluppare strumenti in vitro per testare l’effetto di farmaci inibitori delle demetilasi in linee di cellule linfoblastoidi immortalizzate (LCLs) derivate da pazienti con KS, applicando diversi sistemi di modelling basati sulla classificazione fenotipica e genotipica dei pazienti.
Nel dettaglio il progetto si pone tre obiettivi:
- Classificazione genotipica e fenotipica dei pazienti con KS, attraverso la creazione di un Registro dei pazienti italiani con KS e sviluppo di una biobanca di LCLs e la caratterizzazione delle mutazioni genetiche causative di KS e studio dell’espressione genica per stratificare i pazienti sulla base di meccanismi.
- Test di farmaci che contrastano gli effetti dannosi delle mutazioni nelle LCLs dei pazienti.
- Modelling di mutazioni specifiche in organoidi cerebrali 3D per valutare gli effetti migliorativi dei farmaci selezionati nell’obiettivo.
Il progetto ha tra i suoi punti di forza la complementarietà, dal punto di vista dell’approccio alla genetica, dei tre centri clinici e di ricerca lombardi partner del progetto, nella consapevolezza che sul fronte delle malattie rare la capacità di mettere in rete competenze e conoscenze è uno dei fattori in grado di fare la differenza.
Donatella Milani, medico genetista del Policlinico di Milano ha una forte competenza nell’ambito della definizione clinica e della gestione di condizioni sindromiche rare, in particolare afferenti ai disturbi del neurosviluppo. Il gruppo dell’Università degli Studi di Milano con Valentina Massa, docente di biologia applicata e Cristina Gervasini, docente di genetica medica, entrambe del Dipartimento di scienze della salute, si occuperà dello sviluppo e utilizzo di modelli cellulari 2D e 3D (organoidi). L’ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo è uno dei centri di riferimento in Italia per la diagnosi genetica delle malattie pediatriche rare e ultrarare.
Il progetto è stato accolto con entusiasmo da Mariella Priano, Presidente dell’Associazione Italiana Sindrome di Kleefstra.
Ed è proprio ispirandosi al motto dell’associazione che i ricercatori hanno deciso di chiamare questo progetto “Drop by drop”, una sintesi perfetta per rendere l’immagine del lavoro metodico con cui, a piccoli passi a volte impercettibili – goccia dopo goccia appunto – vengono indagate le malattie genetiche rare.
“Drop by drop” ha ricevuto un importante finanziamento di 1.157.500 euro da FRRB – Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, attraverso il bando “Unmet Medical Needs” 2022.
Non bisogna poi sottovalutare poi questo progetto, fondato sulle competenze complementari, potrà rappresentare un modello per il disegno sperimentale nella ricerca su anche altre malattie genetiche rare.
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