Parkinson: dagli atenei di Brescia e Milano nuovi orizzonti di terapia

Dal progetto STOPD un nuovo target e un meccanismo innovativo che agisce in modo selettivo senza effetti off-target.

La malattia di Parkinson è il disordine a sintomatologia motoria più diffuso al mondo. Le manifestazioni tipiche di questa malattia insorgono a causa della perdita di cellule nervose che rilasciano il neurotrasmettitore chiamato dopamina in una specifica area cerebrale. Alla base della perdita di cellule nervose nel cervello dei pazienti affetti da malattia di Parkinson sembra esserci la formazione di aggregati insolubili composti dalla proteina alfa-sinucleina all’interno delle sinapsi.

Attualmente non esistono terapie in grado di fermare la progressione della malattia. I farmaci in uso compensano esclusivamente la mancanza di dopamina migliorando solo i sintomi e presentano significativi effetti avversi e perdono di efficacia con l’avanzamento della perdita neuronale.

Il progetto STOPD si pone come obiettivo primario lo sviluppo di nuove terapie capaci di arrestare la progressione della malattia di Parkinson. Il team STOPD è costituito da due gruppi di ricerca aventi competenze diverse e complementari, che lavorano nell’ambito della ricerca farmacologica e della chimica farmaceutica: quello della professoressa Arianna Bellucci e della dottoressa Francesca Longhena – Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale dell’Università degli studi di Brescia – e quello del professor Ermanno Valoti e della dottoressa Valentina Straniero – Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università degli Studi di Milano.

“I punti di forza di STOPD sono rappresentati da un nuovo target molecolare associato a un meccanismo d’azione completamente innovativo”, spiega la professoressa Arianna Bellucci. Il razionale di STOPD si basa sui recenti risultati delle ricerche del gruppo della professoressa Bellucci, secondo cui gli aggregati di alfa-sinucleina che si accumulano nelle sinapsi cerebrali dei pazienti affetti da malattia di Parkinson sono composti oltre che da alfa-sinucleina, anche dalla proteina sinapsina 3; il distacco della sinapsina 3 dagli aggregati comporta la loro destabilizzazione e dissoluzione, bloccando così la morte neuronale.

Queste scoperte, supportate da significativi finanziamenti ottenuti dalla Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, NY, USA (Grant #10742 del 2015 e #10742.01 del 2017), hanno permesso di validare gli aggregati di alfa-sinucleina e sinapsina 3 quali nuovo target terapeutico.

STOPD ha sviluppato piccole molecole selettive per questo nuovo target mediante l’ottimizzazione della struttura di un farmaco già utilizzato in clinica e ha dimostrato che il lead compound PK7 è grado di contrastare la deposizione di aggregati di alfa-sinucleina e sinapsina 3 ripristinando la normale funzione biologica di queste proteine, in modelli sperimentali di malattia di Parkinson.

PK7 è una piccola molecola e agisce selettivamente sui depositi patologici composti da sinapsina 3 ed alfa-sinucleina. Queste caratteristiche consentono di superare i limiti di aspecificità e potenziale tossicità, nonché gli elevati costi di produzione, caratterizzanti gli altri approcci terapeutici in via di sviluppo che mirano a contrastare la deposizione di alfa-sinucleina nel cervello dei pazienti affetti da malattia di Parkinson.

La destabilizzazione degli aggregati di alfa-sinucleina e sinapsina 3 operata da PK7 porta a un blocco della perdita neuronale e contemporaneamente favorisce il recupero di dopamina funzionale, che è utile a contrastare i sintomi motori. PK7 poi a differenza del farmaco da cui deriva non presenta nessun effetto off-target.

“Il team STOPD punta ora alla completa caratterizzazione di PK7 per quanto riguarda il profilo farmacocinetico e farmacodinamico (Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, NY, USA, Grant #021179 del 2022), e si pone quali prossimi traguardi la valutazione completa del profilo di tossicità, la formulazione di PK7 e l’ulteriore conferma dell’efficacia di PK7 su altri modelli sperimentali di malattia di Parkinson, inclusi i modelli cellulari derivati da paziente” spiega la professoressa Straniero.

STOPD punta, in primis, all’accelerazione dello sviluppo di PK7 verso la fase clinica, e alla valutazione dell’efficacia di questo farmaco anche in altri disordini neurodegenerativi caratterizzati dalla deposizione cerebrale di aggregati di alfa-sinucleina, come l’atrofia multisistemica.

I risultati ottenuti dal team STOPD hanno portato alla domanda di brevetto italiana nell’agosto 2020, concessa poi a settembre 2022 (WO2022/029151 A1). STOPD ha poi depositato un PCT (Patent Cooperation Treaty PCT/EP2021/071717) a estensione internazionale nell’agosto 2021 ed è ora in fase di nazionalizzazione a livello europeo e statunitense.

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